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公元222年（章武二年）刘备求胜心切在吴军扼守要地、坚不出战的情况下，蜀军不得已乃在巫峡、建平（今四川巫山北）至夷陵一线数百里地上设立了几十个营寨。得知此消息的魏文帝曹丕就对群臣说：“刘备不晓得兵法，岂有七百里营可以拒敌者乎！‘苞原隰险阻而为军者为敌所禽’，此兵忌也。孙权上事今至矣。”刘备派前部督张南率兵围攻驻守夷道的孙桓，做为孙权侄子，吴将纷纷请求陆逊派兵增援，说：“孙安东是至尊的同族，他受到围困，怎能不去救援？””陆逊知夷道城坚粮足，有意让其牵制蜀军，而坚持不予分兵。便函回答说：“孙安东得到官兵拥戴，城池坚固粮草充足，没有什么令人担忧的。待我的计谋全面施行，即使不去救他，他的围也自然被解。”后孙桓见到孙权，谈及此事时说：“开始我确实怨您不来相救，如今胜局已定，才知道您的调度自有良方。”当蜀军频繁挑战，吴将皆急欲迎击时，陆逊耐心劝止，坚守不出，欲使蜀军师老疲惫。陆逊说：“刘备率军沿长江东下，锐气正盛，而且凭据高山，坚守险要，很难向他们发起迅猛的进攻。即使攻击成功，也不能守全将他们击败攻，如果攻击不利，将损伤我们的主力，绝不是小小的失误。目前，我们只有褒奖和激励将士，多方采纳和实施破敌的策略，观察形势变化。如果这一带为平原旷野，我们还要担心有互相追逐的困扰；如今他们沿着山岭布署军队，不但兵力无法展开，反而因困在树木乱石之中，自己的渐渐精疲力竭，我们要有耐心，等待他们自己败坏而加以攻击。”诸将不解，以为陆逊畏敌，各怀愤恨。
有些老将和贵族出身的将领不服约束，陆逊则绳之军纪，严加制止。并说：“刘备天下闻名，连曹操都对他有所忌惮，如今他进军我国境界，这是非同一般的敌人。各位都深受国家恩泽，应当相互和睦，共同歼灭这个强敌，上报所受的主恩，而现在互不和顺，这并非我们应做的事。我虽是一介书生，但接受主上的委命。国家之所以委屈各位来听从我的指挥，是认为我还有一些长处可用，能忍辱负重的原因。各自承受自己的责任，岂能再互相推诿？军令有常，切不可犯！”
刘备让吴班平地扎营，企图诱吴军出战。耀武扬威，辱骂不绝；多有解衣卸甲，赤身裸体，或睡或坐。但是陆逊仍不决定出战，他就识破了刘备计谋。但诸将却都要出击，陆逊说：“此举必定有诈，暂且观察一下。”刘备见此计不成，便率八千伏兵从谷中撤出，陆逊说：“我之所以不听从各位进击吴班的原因，是揣测到蜀军必有诈伪的缘故。”陆逊坚守不战，破坏了刘备倚恃优势兵力企求速战速决的战略意图。蜀军将士逐渐斗志涣散松懈，失去了主动优势地位。六月的江南，正值酷暑时节，暑气逼人，蜀军将士不胜其苦。刘备无可奈何，只好将水军舍舟转移到陆地上，把军营设于深山密林里，依傍溪涧，屯兵休整，准备等待到秋后再发动进攻。由于蜀军是处于吴境二三百公里的崎岖山道上，远离后方，故后勤保障多有困难，且加上刘备百里连营，兵力分散，从而为陆逊实施战略反击提供了可乘之机。
六月，陆逊决定适时转入反攻，上书孙权说：“夷陵是军事要害之地，我国重要的关隘，虽说容易夺取，但也容易丢失。失去夷陵并非只是损失一郡的土地，主要是荆州由此令人担忧。现在争夺此地，务必取得成功。刘备违背常理，不守着自己的老巢，而竟敢自来送死。为臣虽说不才，但凭借至尊的声威，以有道伐无道，击破歼灭蜀军即在眼前。检讨刘备前后带兵作战，总是胜少败多，推而论之，此人没有什么令人担忧的！为臣起初担心他水陆并进，如今他反而舍弃舟船专以步兵作战，处处扎营相连，观察他的军事部署，肯定没有什么大的变化。希望陛下高枕无忧，不必挂念。”诸将都说：“进击刘备应当在他刚进军的时候，如今让他深入境内五、六百里，相互对峙七、八个月，很多要害关隘都被他们控制坚守，现在出击必然对我们不利。”陆逊说：“刘备是个狡猾的敌人，经历的事很多，他的军队刚刚集结时，考虑精密用心专一，不可轻易攻打他。如今他驻扎时间很长了，没有占到我们的便宜，军队疲惫情绪沮丧，再也想不出新的计策，抵触这种敌人，现在正是时候。”
魏文帝曹丕深知六月将是决出胜负的时候了，他下令：“曹仁督一军出濡须，曹休督一军出洞口，曹真督一军出南郡：“三路军马会合日期，暗袭东吴。朕随后自来接应。”调遣已定。孙权批准了陆逊的战术陆逊在进行大规模反攻的前夕，先派遣小部队进行了一次试探性的进攻。这次进攻虽未能奏效，诸将皆埋怨道：“这是白白让兵卒去送死。”陆逊则说：“我已掌握到打败刘备的办法了。”命令将士持草一束，先以火攻破一蜀营，遂令诸军趁势发起进攻。陆逊顺风放火，顿时间火势猛烈，蜀军大乱。陆逊乘势发起反攻，迫使蜀军西退。御营军自相践踏，死者不知其数。后面吴兵杀到，又不知多少军马。刘备不得已上马逃走。吴将朱然率军五千首先突破蜀军前锋，*到蜀军的后部，与韩当所部进围蜀军于涿乡（今湖北宜昌西），切断了蜀军的退路。张南从夷道北撤，被朱然、孙桓南北夹击，战死。潘璋所部猛攻蜀军冯习部，大破之。诸葛瑾、骆统、周胤诸部配合陆逊的主力在猇亭向蜀军发起攻击。守御夷道的孙桓部也主动出击、投入战斗。吴军进展顺利，很快就攻破蜀军营寨四十余座，并且用水军截断了蜀军长江两岸的联系。蜀军将领张南、冯习及土著部族首领沙摩柯等阵亡，杜路、刘宁等卸甲投降。刘备见全线崩溃，逃往夷陵西北马鞍山，命蜀军环山据险自卫。陆逊即集中兵力，四面围攻，蜀军土崩瓦解，被歼数万。刘备趁夜突出重围，后卫将军傅彤战死。刘备逃奔秭归，令在险道上焚烧铙铠，以阻塞吴追兵道路。蜀军“舟船器械，水步军资，一时略尽，尸骸漂流，塞江而下”，可见蜀军损失之大，失败之惨。刘备在败逃在石门山（今湖北巴东东北），的时候遇到了吴将孙桓的追击，差点就擒住刘备，刘备更忿恨地感叹：“吾昔初至京城，桓尚小儿，而今迫孤至此也！”依赖驿站人员焚烧溃兵所弃的装备堵塞山道，才得以摆脱追兵，逃入永安城中（又叫白帝城，今四川奉节东）。这时，蜀军镇北将军黄权所部正在江北防御魏军。刘备败退后，黄权的归路为吴军所截断，不得已于八月率众向曹魏投降。同月，马良由南方往西北撤退时被步骘截击而死。此战，刘备军几乎全军覆没，阵亡数万人，《傅子》更是记载吴军消灭蜀汉军八万余，刘备仅以身免吴军获胜后，诸将这才对陆逊大为佩服。孙权闻后，说：“你当时怎么不上告诸将不服从指挥约束呢？”陆逊则说：“我深受国恩，所负重任超越自己的实际能力。况且这些将领或是陛下亲信，或是我军勇将，或是国家功臣，都是国家理当依靠来共同建立大业的人。为臣虽说笨鲁懦弱，心中暗慕蔺相如、寇恂谦虚居下的道义，以成就国家大事。”孙权听后，对陆逊的博大胸襟更赞不绝口，加拜陆逊为辅国将军，领荆州牧，即改封为江陵候。当刘备逃往白帝城时，部将徐盛、潘璋、宋谦等各自上书，要乘机进攻蜀国。孙权征询陆逊的看法。陆逊与朱然、骆统以为“曹丕大合士众。外托助国讨备，内实有奸心，谨决计辄还”。陆逊为防曹魏乘机袭吴，仅派李异、刘珂部追踪刘备至南山（秭归南岸山），而未行大举追击。黄权部被吴军截断归路，被迫降魏。不久，魏军果然发兵攻吴，但已无机可乘。此时赵云大军进驻永安驻军接近两万，陆逊忌讳赵云，不得已撤军。刘备收集败将残兵，退回白帝城（今四川奉节东）后，大为惭恚，说：“我竟受到陆逊的挫折侮辱，岂非天意啊！”诸葛亮知道刘备大败后大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止刘备东征之举。”
夷陵之战败后，蜀汉尽失荆州，未保一郡。而魏国占有：南阳郡、江夏郡、南乡郡、上庸郡、新城郡、襄阳郡共计六郡。吴国占有：南郡、长沙郡、零陵郡、桂阳郡、武陵郡、江夏郡、衡阳郡、湘东郡、建平郡、宜都郡、临贺郡共计十一郡（魏吴两国均设江夏郡）。黄权降魏，众人要求刘备抓捕黄权的家人，刘备说：“是我对不起黄权，黄权没有对不起我。”于是仍像以前那样对待他的家人。魏文帝曹丕问黄权：“你放弃叛逆前来归顺，是想仿效陈平、韩信吗？”黄权回答说：“我受过刘备的特殊恩宠，不能降吴，又无法归还蜀汉，于是前来投降。况且败军之将，被免死就已经很幸运了，哪里还能效仿古人呢？”曹丕很赏识他，任命他为镇南将军，封育阳侯，加侍中。从蜀国投降的人中有人说，刘备已经诛杀了黄权的家人。黄权知道其言不真实，于是对曹丕说：“我与刘备、诸葛亮推心置腹，表明了我的本志。疑惑还未解，请等待之后的答案。”没有立即发丧，后来得到确切消息，果然和他判断的一样。这一战东吴守住了荆州，而蜀汉受到重创，元气大伤。此战两国实力都受到影响，为双方日后消除矛盾、共同抗魏奠定基础。战役中失利的蜀汉昭烈帝刘备向西败逃，但是到了益州东部的永安便不再西进。孙权方面虽然获胜，但是听到刘备驻扎在离边境如此之近的地方仍然感到畏惧，遣使议和。因长期征战和兵败而心力交瘁的刘备同意停战，次年四月逝世，蜀汉军政大权全部托付于丞相诸葛亮，后者立即遣使与东吴恢复同盟，共同对抗曹魏。夷陵之败让新建的蜀汉政权受到沉重的打击，不仅损失大量士兵与物资，还有多名将领阵亡。而隔年君主刘备的死亡更让这个建立在他名望之上的国家摇摇欲坠，国内叛乱四起。丞相诸葛亮花了约5年的时间才能重建军队与弥平这些叛乱，并让国力提升到可以对外出兵的地步。
这场战役之后近四十年的时间内，三国互相之间的疆域基本保持不变，吴汉重修于好的联盟再也没有发生动摇，三国局势出现稳定的对峙，彝陵之战也因此被认为是前后三国的分界点之一。
正因为有着那么大的影响，因而与曹袁之官渡、魏吴之赤壁并称为三国三大战役。在夷陵之战中，陆逊善于正确分析军情，大胆后退诱敌，集中兵力，后发制人，击其疲惫，巧用火攻，终于以五万吴军一举击败气势汹汹的蜀军，创造了由防御转入反攻的成功战例，体现了高超的指挥艺术和军事才能，表明他不愧为一位杰出的军事统帅。至于刘备的失败，也不是偶然的。他“以怒兴师”，恃强冒进，犯了兵家之大忌。在具体作战指导上，他又不察地利，将军队带入难以展开的二、三百公里的崎岖山道之中；同时在吴军的顽强抵御面前，又不知道及时改变作战部署，而采取了错误的无重点处处结营的办法，终于陷入被动，导致悲惨的失败，自食“覆军杀将”的恶果，令人不胜感慨。夷陵之战中，“火烧连营”可以认为是重要转折，这既是刘备最大的军事失误，也是陆逊军事谋略的重要体现。而对于陆逊的出色指挥，晋代史学家陈寿在《三国志·吴书·陆逊传》中的评语写到：“刘备天下称雄，一世所惮，陆逊春秋方壮，威名未著，摧而克之，罔不如志。予既奇逊之谋略，又叹权之识才，所以济大事也。”
晋代文学家陆机在《辨亡论》称赞陆逊说：“汉王亦冯帝王之号，率巴、汉之民，乘危骋变，结垒千里，志报关羽之败，图收湘西之地。而我陆公亦挫之西陵，覆师败绩，困而后济，绝命永安。续以灞须之寇，临川摧锐，蓬笼之战，孑轮不反。”
西秦高祖乞伏乾归曾对麾下诸将说：“昔曹孟德取袁本初于官渡，陆伯言摧刘玄德于白帝，皆以权略取之。”
魏黄初三年（222）九月初三，魏诏：以后群臣不得奏事太后，后族之家不得当辅政之任，又不得横受裂土之封，诏传后世，违者天下共诛之。