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公元241年（赤乌四年），孙权决定四路征讨魏国：卫将军全琮率军数万出淮南决芍陂（今安徽寿县南）之水，威北将军诸葛恪攻六安（今安徽六安东北），前将军朱然攻樊城（今湖北襄樊），大将军诸葛瑾攻祖中（今湖北南漳蛮河流域）。五月，吴将全琮入侵芍陂，朱然、孙伦围攻樊城，诸葛瑾、步骘侵掠柤中，司马懿自请出兵往讨。
朝臣认为，敌兵远来攻坚，当待其自破，司马懿则说：“边城受敌人侵扰而大臣安坐庙堂，会使疆场骚动不安，众心疑惑，这是社稷的大忧患。”
全琮时为大都督，与魏将王淩战于芍陂，形势不利，魏兵乘胜陷没五营将秦晃（秦儿）军，顾谭弟顾承与张休本俱北征寿春，见魏军陷阵，便奋力攻击。顾承与张休遂遏止住魏师。当时全琮诸子全绪、全端亦并为将，见敌军停下，便进而追击，王淩军遂退。论功行赏，朝廷以为驻敌之功大，退敌之功小，于是张休、顾承并为杂号将军，而全绪、全端等人只为偏裨而已。全琮、全寄父子很是愤恨。王凌也被进封南乡侯，不久迁车骑将军，仪同三司，食邑一千三百五十户，又迁升车骑将军、仪同三司。
胡质率轻兵增援樊城。很多人都认为，吴军兵多，不宜率兵进逼。胡质说：“樊城地势低下，兵力又少，所以应当进军给予外援，否则，樊城就危险了。”于是胡质率兵到围城的吴兵外围，稳定了城内人心。
吴将朱异随朱然攻打魏国的樊城，献计攻破樊城外围，但是司马懿救兵来援，司马懿知南方暑热低湿，大军不宜持久在此，先派轻骑挑战，朱然不敢动。于是，便休养土卒。检选精锐，招募勇士，发布号令，摆出攻城的架势。吴军撤退，在三州口（荆、豫、扬三州），为魏军追及，吴军被歼万余人，船舰物资损失甚多。吴军不得已撤退。回师后朱异被升任为偏将军。魏国庐江太守文钦驻扎营寨于六安，将很多营寨设置在紧要道路上，用来招募引诱叛逃之人，成为吴国边境的祸患。朱异于是亲自率领手下二千人，攻毁文钦的七座营寨，斩杀数百人，被升任为扬武将军。孙权与他谈论攻战之事，他的对答很称合孙权心意。孙权对朱异的叔父骠骑将军朱据说：“我本来知道季文勇敢果毅，见到他之后，觉得比我听到的还有能力。”
吴赤乌四年（241）五月，太子孙登病卒，年三十三岁。孙权非常伤感。同年，诸葛瑾去世，死前嘱咐一切从简，年六十八。
蜀延熙四年（241）闰六月，大司马蒋琬以魏平除不易，宜以姜维为凉州刺史，先取凉州。若维出，蒋琬自当率军为后继。而涪县（今四川绵阳）水陆交通便利，若有事时，征赴较易，请徙屯涪。蜀后主刘禅从之。次年正月，姜维率偏军自汉中还至涪。十月，蒋琬亦自汉中徙屯涪。
魏正始二年（241）闰六月，尚书郎邓艾建议以淮北二万人，淮南三万人，轮取一万人戎守，四万人屯田；广开河渠，以增灌溉、通漕运，以积粮备攻吴所用。太傅司马懿称善。事皆施行。当年，开广漕渠。以后每逢东南有事，魏军泛舟可以直至江淮，军食有储而无水害。
七月，增司马懿食郾、临颍，前后共四县，食邑万户，子弟十一人皆为列侯。司马懿功勋德望日渐盛大，然而却更加谦恭。司马懿认为太常常林是同乡长者，见了他总要下拜。常告诫子弟们说：“盛满是道家所忌的，春夏秋冬尚且往返推移，吾有何德能居此高位。减损再减损，或可以免于祸啊！”
吴赤乌五年（242）正月，孙权立子和为皇太子，大赦，讳禾兴为嘉兴（今属浙江）。孙和是孙权第三子，王夫人所生。孙和小时候因为母亲王夫人受孙权的宠爱而被孙权所喜爱，十四岁时，就安排他为宫廷侍卫，让中书令阚泽教他学习经传典籍六艺。他爱好学习，礼贤下士，颇为人们所赞誉。赤乌五年（242年），孙和被册立为太子，当时十九岁。阚泽任太傅，薛综为少傅，而蔡颖、张纯、封俌、严维等都是他的陪侍随从。