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杜预出身在曹魏政府的高级官僚家庭。祖父杜畿是三国时期曹魏的名臣，担任河东太守十六年，因为与荀彧、耿纪关系密切，因此不受曹操的信任，直到曹丕即位，才有爵位，担任了关内侯，进入朝廷担任了尚书。曹丕代汉称帝后，杜畿进封为亭侯，一百户。以尚书担任了代理司隶校尉，直到黄初三年，杜畿依然是尚书，《三国志》曹丕本纪记载“秋七月，使尚书杜畿持节开仓廪以赈之。”可见曹丕对他也是不重用，早在黄初二年，与杜畿同样是荀彧荐举的司马懿就已经是尚书右仆射了。一直到公元222年（黄初三年）的十月，曹丕征吴，杜畿才升任尚书仆射，杜畿留守洛阳。四年九月曹丕再次去许昌时，让杜畿留守，并且受诏制造龙船，尚书仆射是百官师长做这种事本身就是不应该，结果杜畿在孟津试船时遇难，曹丕对他的遇难感到难过，追赠太仆。
父亲杜恕在曹丕统治时期长期在家，没担任官职。直到魏明帝曹叡即位才担任散骑常侍等职务，他为人忠义、正直，与朝廷中的权臣关系不合，太和三年因为弹劾大将军曹真的弟弟曹璠与曹氏集团矛盾，被外派任职，随后称病在宜阳的一泉坞隐居。魏明帝去世后，许多人为他上书，而且与当时的执政司马懿是姻亲关系，所以再次任职，担任他父亲长期治理的河东太守。曹爽执政期间，因为曹爽是曹璠的侄儿，因此利用杜恕与上司矛盾的机会陷害他，治他死罪。嘉平元年，司马懿发动政变废黜了曹爽，杜恕也因此减死发配。杜预因为父亲长期与朝中皇亲国戚和权贵的矛盾而得不到任用。
杜预虽然生长在官宦人家，但不是那种只知享乐的纨绔子弟。他从小博览群书，勤于著述，对经济、政治、历法、法律、数学、史学和工程等学科都有研究。当时的人曾给他起个“杜武库”的绰号，称赞他博学多通，就像武器库一样，无所不有。他特别爱读《左传》，自称有《左传》癖
司马昭执政期间，司马氏已经成为曹魏政权最大的政治集团，司马昭在掌握了执政权后，为了巩固、扩大统治基础，在任用贤良的前提下，也任用了许多宗族和亲戚，杜预因为是优秀的人才，所以也和羊祜、山涛等被司马昭重用。并且恢复了他的爵位。杜预的年龄比司马昭小，但是比司马昭的弟弟司马榦、司马伷年长，他和司马昭的妹妹高陆公主成亲，并且成为司马氏集团中最杰出的成员之一。杜预担任了司马昭相府的重要幕僚，在平定蜀国的战争中，他和司马昭的主簿师纂都被司马昭派去担任两路最重要部队统帅的关键幕僚，师纂被派去担任邓艾的司马，杜预被派到钟会的军中。
公元263年（景元四年）五月，魏军兵分三路大举伐蜀。杜预被委任为主力军统帅钟会的镇西将军府长史。魏军攻灭蜀汉，钟会联合蜀将姜维谋反，准备杀害同来的魏军将领，以割据益州。次年正月，钟会在实施计划时，被乱兵杀死。在这场变乱中，钟会的许多僚属丧生。他的同僚都遇害，杜预凭借智慧幸免于难。事后，因功被增封一千户。他同情邓艾的遭遇，应该是少数要求为邓艾伸冤的将领之一。邓艾也于公元273年（泰始九年），司马炎下诏书说：“邓艾创立功勋，束手受罪而不逃脱处罚，他的子孙也沦为奴隶，我常常同情他们，可任命他的亲孙子邓朗为郎中。”算是为邓艾平了反。
公元264年（咸熙元年）七月，司马昭委托荀勖、贾充、裴秀、郑冲等人改制礼仪、法律、官制。杜预时任守河南尹，受命参与法律的制定。这部法律即是公元268年（泰始四年）颁布的晋律，它上承汉律，下启唐律，对后世的封建法律有很大的影响。名义上主持修律的官员是贾充，而实际上杜预担负了最繁重的劳动，全部晋律的注解都是由他完成的。杜预在《律序》中指出：“律以正罪名，令以存事制”（《太平御览》卷六三八）。这是我国法律史上明确区分律（刑法制度）、令（规章制度）最早的定义，晋律的制定正是依据的这一原则，它使晋律较之汉魏旧律的界限更加分明、体系更加完备。杜预还提出，法律是官吏量刑的标准，不是讲道理的书，所以法律应该条目省减、文字简明通俗，以便使老百姓容易理解，不敢触犯。晋律以前的汉律，特点是刑罚苛碎、条目繁密，计七百七十余万字，二万六千余条，内容重复，不好记忆，为官吏提供了上下其手，从中舞弊的机会。曹魏政府虽对此作过改革，但变动有限。晋律依据杜预的主张，对汉魏旧律大刀阔斧地进行剪裁，只有二千九百余条，十二万六千余字，所以唐人称赞它“实曰轻平，称为简易”（《隋书·刑法志》）。
晋武帝司马炎代魏称帝后，对其政权支柱世家大族实行放纵的政策。因此社会上异常黑暗腐败，各级官吏蝇营狗苟，公相塞过，互相包庇。公元268年（泰始四年），杜预针对这种情况，向晋武帝建议实行考课制度，按照官吏的实际情况评定优劣，然后区别对待，或迁或黜。但是杜预的建议没有为朝廷接受。
公元270年（泰始六年）年初，杜预因得罪司隶校尉石鉴，被解除守河南尹的职务。六月，晋武帝启用他出镇边关，先为安西军司，后任秦州刺史领东羌校尉、轻车将军。杜预刚刚在秦州就任，他的对头石鉴也到达了这里。石鉴以安西将军的职务都督秦州诸军事，是杜预的顶头上司。
当时，杜预所在的陇右地区很不安定，鲜卑人秃发树机能起兵造反，势力很大，晋武帝派去镇压的将领，不是战败，就是被杀。
石鉴官报私仇，命令只有三百士兵，百匹坐骑的杜预出击。杜预识破石鉴的阴谋，不肯去送死。他顶撞石鉴说，草盛马肥的六月根本不适合同鲜卑人作战，另外政府军队的兵源给养问题也必须集中力量预先解决，所以交战的时间只能定在第二年的春天。杜预把他的意见归纳为“五不可，四不须”。杜预拒绝出兵，激怒了石鉴。石鉴找个罪名，将杜预逮捕送交给廷尉治罪。多亏杜预与皇室有婚姻关系，在“八议”的赦免范围，才保住性命，但仍丢掉了爵位。不久，石鉴在一次战斗中，被秃发树机能打得惨败，事实证明杜预的意见是正确的。
公元271年（泰始七年）十一月，居住在山西地区的匈奴人在酋帅刘猛的带领下武装暴动。由于杜预明于筹略，善于规划，朝廷重新使用他参谋军国大谋。很快，他被任命为度支尚书，掌管政府的经济财政事宜。此后一直到公元278年（咸宁四年），杜预一共担任七年的度支尚书。其间，因为石鉴的报复，他一度被免职，但为时很短。在任上，杜预共向晋武帝提出过五十多项治国治军的建议，其中包括常平仓的兴建、谷价的调整、盐运的管理、课调的制定和边防的建置等等。此外，他还充分施展自己的聪明才智，积极进行科学发明。社预制造成功人排新器，并复制出久已失传的欹器。为了解决洛阳的交通问题，他力排众议，主持修建了富平津大桥。在建桥过程中，从设计到施工杜预都付出了极大的心血。杜预发现当时通行的历法不合晷度，经过计算，纠正了其中的差舛，修订出《二元乾度历》。此历经过验证，终于取代时历，通行于世。
公元278年（咸宁四年）秋，兖豫诸州郡连降暴雨，西晋统治区域内大面积涝灾，晋武帝下诏求计。杜预曾前后两次上书陈述救灾计划。这两篇收在《晋书·食货志》中的奏章是后人研究晋代社会经济状况的重要文献材料。由于杜预对当时灾情作过调查研究，所以他对灾情原因的分析和所提出的救灾办法，比较符合实际情况。他指出，粗放滥垦、火耕水耨和水利设施（陂堨）年久失修是造成灾难性后果的根本原因。“陂堨岁决，良田变生蒲苇，人居沮泽之际。水陆失宜，放牧绝种，树木立枯，皆陂之害也。陂多则土薄水浅，潦不下润。故每有水雨，辄复横流，延及陆田。”杜预认为解决的办法只能是坏陂宣泻。“以常理言之，无为多积无用之水，况于今者水涝瓮溢，大为灾害。臣以为与其失当，宁泻之不蓄。”那些建造比较合理的“汉氏旧陂旧堨及山谷私家小陂，皆当修缮以积水”。对“魏氏以来所造立及诸因雨决溢蒲苇、马肠陂之类，皆决沥之”。“宜大坏兖豫东界诸陂，随其所归而宣导之。”至于灾民，除靠政府救济官谷外，还可以让他们借助水产作眼下日给。坏陂的计划如果能实现，“水去之后，填淤之田，亩收数锺。至春大种五谷，五谷必丰，此又明年益也”。杜预还建议把典牧不供耕驾的种牛租借给灾民。在上书中，杜预对西晋政府的办事效率表示忧虑。他谴责某些部门、个别官吏只从自身利害出发，彼此纷争，互相扯皮，使一些地区的救灾工作不能继续下去。
同年十一月，晋武帝改任杜预为镇南大将军。受命之后，杜预南下襄阳（今湖北襄樊市）接替已经去世的原荆州都督羊祜的职务，为即将开始的灭吴战争作战前准备。
当时，全国尚未统一，西晋王朝只有半壁河山，孙吴政权仍控制着长江中下游以南的地区。不过，孙吴的国力远比西晋要弱，再加上政局动荡，很难同西晋抗衡。晋武帝登位以后一直想发动灭吴战争，可是西晋朝廷内部的意见并不一致。除羊祜、张华等少数大臣支持晋武帝的想法外，大多数人态度暧昧。朝廷中的一些实力派人物，象贾充、荀勖等则持有不同见解，以致错过了一些灭掉孙吴的极好的战机。咸宁四年春天，荆州前线的晋军主帅羊祜突然病重，一直优柔寡断的晋武帝有些后悔，想让羊祜带病出征，但羊祜很快去世了。临终前，羊祜向晋武帝举荐杜预接替自己，认为他完全可以担此重任。羊祜举荐杜预，一方面是因为在朝廷内部的争论中，杜预始终站在羊祜一边，积极支持灭吴战争；另一方则是因为杜预具有卓越的军事才能。杜预驻守的襄阳是西晋南部边境荆州的首府。当时，西晋和孙吴各有一个荆州，形成南北对峙的局面。战争一开始，杜预的首要任务是夺取孙吴的荆州。
杜预到达荆州后，积极进行军事部署，同时派兵奇袭西陵。西陵（今湖北宜昌东南）是孙吴的西部边镇，战略位置十分重要。只要晋军能突破西陵，益州的水师就可以顺流而下，驰骋荆州。对于西陵的重要性，孙吴也早有注意。大将陆逊曾指出，西陵是孙吴的西大门，丢掉西陵则整个荆州不保。所以，从陆逊到他的儿子陆抗，从没有放松过对西陵的控制。但杜预发现自陆抗死后，吴主孙皓逐渐削减了这里的兵力。只是驻守在这里的总督是孙吴的名将张政；不除张政，西陵很可能成为未来战争中晋军前进途中的巨大障碍。于是，杜预实施了一条借刀杀人之计。他从军队中挑选了一批精壮的将士，突然偷袭张政。张政虽然对杜预的到来有所警惕，但万万没有想到，他一到任就来偷袭，由于没有准备吃了败仗。张政害怕孙皓惩罚他，没有如实报告情况。杜预早了解孙皓生性多疑，对臣下不很信任，故意把在西陵抓到的俘虏送到孙吴的首都建邺。孙皓果然中计，气急败坏地召回张政，任命武昌监刘宪接替他的职务。在大战之前，敌人将帅移易，军心动荡，这就为晋军的胜利创造了有利的条件。公元279年（咸宁五年）八月，杜预准备就绪后，上书晋武帝请求开战。
这时，驻守在扬州前线的晋军主帅王浑上表声称孙吴要发倾国之兵攻打晋朝。反对派乘机说三道四，弄得晋武帝对杜预的请战迟疑不决，最后竟同意将灭吴的计划推迟到下一年。
杜预得知晋武帝变卦，非常着急。他再一次上书，陈述自己的见解。他说，孙吴的兵力相当紧张，只能集中力量保住夏口以东，连西线也无力增援。杜预婉转地批评晋武帝听信谣言，放弃灭吴大计，实际上是纵敌养患，给敌人喘息的机会。他认为，灭吴战争胜券稳操，即使没有成功，也不会损失什么。对于杜预的上书，晋武帝仍然迟迟不置可否。杜预又急又气，第三次上书请求立即开战。他愤怒地批评反对派既不顾国家利益，又怕别人立功的阴暗心理和可耻行径。杜预还向晋武帝指出，由于我们要攻打东吴的消息已经泄露，东吴可能要采取对策，那必将给我们灭亡东吴的战争带来许多新的困难。当杜预的这次上书被人送到晋武帝那里的时候，大臣张华正在陪晋武帝下棋。张华立即推开棋盘，劝晋武帝不要再优柔寡断了，恳求他采纳杜预的建议。这时候，贾充、荀勖等人又出来大唱反调。大臣山涛竟然强词夺理地说：“外宁必有内忧。留下个东吴，可以避免内乱，说不定是件大好事呢！由于杜预的几次上书，把攻打孙吴的形势剖析得一清二楚，晋武帝终于下定决心，立即发兵攻打孙吴。
公元279年（咸宁五年）十一月，晋武帝调集大军二十多万，兵分六路，水陆齐进，大举进攻东吴。杜预在这次战争中并没有担任主帅，晋武帝只是任命他为西线指挥，具体任务是取江陵、占荆州，并且在荆州地区负责调遣益州刺史王濬的水师。