随着丝绸之路的开辟，楼兰古城成为古代丝绸之路的必经之路，繁荣的?20??业为楼兰带来了巨大的利润，使楼兰人过上了富足的生活。
中原的商品和文化也借着丝绸之路传入楼兰，给楼兰带来了发达的物质文明和精神文明。楼兰此时已经成了西域的乐土，沙漠里的天堂。
但是，西汉王朝不可避免地衰落了，中原群雄开始混战不休，无暇顾及西域，楼兰也渐渐与中原失去联系。
公元400年，高僧法显西行取经，途经此地时，此地已是“上无飞鸟，下无走兽，遍及望目，唯以死人枯骨为标识耳”。
1988年10月2日，中国和日本组织了一支联合探险队，前往静眠于沙漠之中的楼兰遗址，目的是解开这个楼兰古国之谜。
探险队从敦煌启程，进入沙漠，徒步行进在起伏流动的沙丘中，终于在沙漠中发现了佛塔和房舍的残迹。
遭受风沙侵蚀的佛塔房舍、墙壁和日常用具等，在星空下展现了往昔的容貌。
在此，探险队对楼兰人消失之谜获得了一些初步的线索。
据考古学家的推测，古楼兰总共有12个村，几万人左右，在部落首领的领导下，平平安安，快快乐乐地生活着。
可是突然爆发的瘟疫使许多楼兰人失去了生命，一部分幸免的人就向南面的夏康利迁移，最后到了米兰。
居住在罗布·泊附近的楼兰人为了寻找水源也不断变更居住地。
但到后来，由于天气变暖，沙漠风暴增大，湖泊干涸了，这些楼兰人也到了米兰。
自此，楼兰古国便消失不在了。
究竟是什么力量促使楼兰衰亡？
内部因素的损耗还是不可抵御的外力的侵袭?
楼兰的子民去向了何方?
对于楼兰城的消失，最盛行的说法是由丝绸之路的变迁造成。
两晋之后，丝绸之路改走北道，中原在楼兰的驻兵和屯田事业也从此向北转移，所以，在这种情况下，楼兰古城便慢慢被废弃，最终销声匿迹。
也有人认为是战争摧毁了楼兰城。
作为重地，历史上匈奴、吐蕃、月氏等国都曾统治楼兰。
在楼兰城周边的多处墓地可以看出，在同一区域同一时期的墓地葬有不同的人种。
有可能是楼兰被占领后，占领者实行了屠城，然后撤离，楼兰因此慢慢被风沙湮没。
除此之外，还有人认为是气候的变化导致了悲剧的发生。
这又存在两种针锋相对的猜测，一为楼兰毁于干旱，一为楼兰毁于洪水。
持前种观点的人认为，楼兰为丝绸之路的必经之地，汉、匈奴及其他游牧国家，经常在楼兰国土上挑起战争，使水利设施和植被受到严重破坏，公元3世纪后，流入罗布泊的塔里木河下游河床被风沙淤塞。
据《水经注》记载，东汉以后，楼兰严重缺水。
敦煌的索勒率兵1000人来到楼兰，又召集鄯善、焉耆、龟兹三国兵士3000人，不分昼夜横断注滨河引水进入楼兰缓解了楼兰缺水困境。
但在此之后，尽管楼兰人为疏浚河道作出了最大限度的努力和尝试，但楼兰古城最终还是断水了。