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公元200年，孙策被人暗杀身亡，孙权遵照孙策遗言，坐领江东。孙权的母亲吴夫人担心他不能成事，引见张昭、董袭等人，问江东有否保障，董袭答她:“江东地势，有山川之固，而讨逆明府，恩德在民。讨虏承基，大小用命，张昭秉众事，袭等为爪牙，此地利人和之时也，万无所忧。（江东的地势，有山川作固守，而且讨伐逆贼、光明上府，施行恩德于民。讨虏建立起基业，大小为他用命，张昭负责众事，袭等为爪牙，此是地利、人和的时候，不用担忧。）”众人皆应同。孙坚有两位夫人，吴夫人生有孙策、孙权、孙翊、孙匡、孙尚香（历史上未记载真实姓名），某氏生有孙朗，另外除了孙尚香，还有个长于孙权的女儿嫁给弘咨，还有一女为潘濬子潘秘妻陈氏之母（未知弘咨妻与陈氏母是否为同一人）。孙权生来紫髯碧眼，目有精光，方颐大口。形貌奇伟异于常人。自幼文武双全，早年随父兄征战天下。善骑射，年轻时常常乘马射虎，胆略超群。为了让弟弟早日成材，孙策让他去做了一个县的县长，这时的孙权只有十五岁。孙策生前是一个孝子，是一个好丈夫，是一个好兄长，孙坚去世时候，孙策十八岁，孙权十一岁，还有两个弟弟，一个老母亲。孙策把自己的家人托给朋友，带着孙权征战天下，让孙权军事、政治能力等到提高，可以说是好兄长。与周瑜娶了大小乔，日子过得幸福，算好丈夫。听从母亲劝言不大开杀戒，算孝子。但严格来说自己身死让老母亲白发人送黑发人，让年轻的大乔姑娘就守寡，可以说不是个好儿子和好丈夫。他认为自己三弟孙翊跟他的性格很像，军事能力很强，有些担心。孙策死前的晚上，对张昭等人他说：“中原地方正是一片大乱，我们这个地方是可以相对安定一点来天下的成败的，请大家好好地辅佐我的弟弟。”然后把孙权叫来，把自己的印绶交给孙权，说：“举江东之众，决机于两阵之间，与天下争衡，卿不如我；举贤任能，各尽其心，以保江东，我不如卿。”孙策认为自己的使命跟父亲一样是打下孙家的江东基业，那么自己的继任者便是以攻为守的人，所以选择了孙权。周瑜从巴丘回来后，听从孙策遗言，辅佐孙权坐领江东，他向孙权推荐了鲁肃。
鲁肃，字子敬，黄巾起义的时候，鲁肃不仅不治家事，相反大量施舍钱财，卖出土地，以周济穷困，结交贤者。为此，深受乡民拥戴。当时周瑜任居巢长，闻鲁肃之名，带数百人来拜访，请他资助一些粮食。当时，鲁肃家里有两个圆形大粮仓，每仓装有三千斛米，周瑜刚说出借粮之意，鲁肃毫不犹豫，立即手指其中一仓，赠给了他。经此一事，周瑜确信鲁肃是与众不同的人物，主动与他相交，两人建立了如同春秋时公孙侨和季札那样牢不可破的朋友关系。当群雄相互争夺的混战将要扩展到鲁肃家乡时，为了避害，鲁肃举家迁居东城。当时的东城，为袁术的辖地。袁术闻其名，请他出任东城长。但鲁肃发现袁术部下法度废弛，不足与成大事，率百余人南迁到居巢投奔周瑜。南迁时，他让老弱之人在前，自率敏捷强悍的青年在后。袁术得知鲁肃迁居，急速赶来阻拦。鲁肃排开精壮人等，张弓搭箭，对追兵说：“你们都是男子汉，应该明白大势。方今天下纷纷离乱，有功，得不到赏赐，无功，也受不到责罚，为何要逼迫我呢？”说着，命人将盾牌立在地上，远远开弓射去，箭把盾牌都射穿了。追兵一方面觉得鲁肃的话有道理，一方面估计凭自己的力量也奈何不得他，只好退回。鲁肃顺利到达居巢。不久，周瑜东渡长江，投奔孙策，鲁肃与他同行，把家留在了曲阿。见到孙策后，孙策很赏识鲁肃。后来，鲁肃的祖母去世，他回东城去办理丧事。刘子扬是鲁肃的好友，写信给他，信中说：“方今天下豪杰并起，吾子姿才，尤宜今日。急还迎老母，无事滞于东城。近郑宝者，今在巢湖，拥众万余，处地肥饶，庐江间人多依就之，况吾徒乎？观其形势，又可博集，时不可失，足下速之”。
鲁肃同意了刘子扬的意见，安葬完祖母，返回曲阿，当即整顿行装，欲投奔郑宝。正巧周瑜已经把鲁肃的母亲接到了吴郡，鲁肃去见他，把刘子扬的建议和自己的打算都对他说了。时孙策已经去世，孙权仍住在吴郡。周瑜劝鲁肃留下来，他说：“昔马援答光武云‘当今之世，非但君择臣，臣亦择君’。今主人亲贤贵士，纳奇录异，且吾闻先哲秘论，承运代刘氏者，必兴于东南，推步事势，当其历数，构帝基，以协天符，是烈士攀龙附凤驰骛之秋。吾方达此，足下不须以子扬之言介意也”。孙权便约见了鲁肃，两人谈论很高兴，等在场宾客起身退出时，鲁肃也告辞而出。但不一会儿，鲁肃又被孙权悄悄领了回来，鲁肃和孙权合塌共饮，孙权说：“汉室倾危，四方云扰，孤承父兄余业，思有桓文之功。君既惠顾，何以佐之？”鲁肃答道：“以鲁肃愚见孙将军您当不成齐桓公、晋文公，昔高皇帝区区欲尊事义帝而不获者，是因项羽为害今之曹操，犹昔项羽，将军是当不成齐桓公、晋文公，肃窃料之，汉室不可复兴，曹操不可卒除。为将军计，惟有鼎足江东，以观天下之衅。规模如此，亦自无嫌。何者？北方诚多务也。因其多务，剿除黄祖，进伐刘表，竟长江所极，据而有之，然后建号帝王以图天下，此高帝之业也。”
孙权答道：“今尽力—方，冀以辅汉耳，此言非所及也”。孙权很高兴，鲁肃向孙权举荐一人，名为诸葛瑾，字子瑜，公元200年避难到江东。孙权说：“我的姐婿弘咨也向我推荐过他。”诸葛瑾与鲁肃为贵宾，孙权听从诸葛瑾的意见，连结曹操。
曹操得知孙权坐领江东，得到孙权书信，想趁孙策安葬时候出兵南下，早年被孙策派驻许昌侍御史与孔融交好的张纮劝谏：“乘人丧事而用兵，既有违传统的道义，如果攻而不胜，还会使两方结仇而丢弃往日盟好，不如借此机会厚待东吴。”曹操同意的他的意见上表任孙权为讨虏将军，兼会稽太守。曹操想让张纮劝引孙权归降，外任张纮为会稽东部都尉。陈琳著有《武库赋》，张纮读后写信称赞陈琳的文才。陈琳却说：“与张纮及张昭两人相比，是小巫见大巫。”陈张两人互相都很欣赏。
张纮返回东吴在孙权那里任长史之职与张昭同理政事，他向孙权推荐顾雍。顾雍字元叹。是吴郡吴县人，曾祖父顾奉，东汉颍川太守。幼时拜蔡邕为师，学习弹琴和书法。他才思敏捷，心静专一，艺业日进，深受蔡邕喜爱。蔡邕赠之以名。故顾雍与老师蔡邕同名（“雍”与蔡邕的“邕”同音）。又因受到老师称赞，故字元叹。后被州郡表荐，弱冠时就出任合肥长，相继担任娄、曲阿、上虞的县长，所在之处都有治绩。孙权决定以顾雍为郡丞，代理自己会稽太守，顾雍讨除寇贼，使得郡界宁静，官吏百姓归服。
公元202年（建安七年）曹操打败袁绍，下书责令孙权，让孙权把儿子送到曹操这里来做人质。孙权不愿受制于人，便召集群臣会商。大臣们众说纷纭，张昭、秦松等重臣，犹豫再三，不能决断。孙权本意虽不想送人质，但由于没有得到强有力的支持，也有点举棋不定。于是，他只带周瑜一人到母亲面前议定此事。周瑜立场坚定，坚决反对送人质，他给孙权分析利害说：“当年楚君刚被封到荆山的边上时，地方不够百里。他的后辈贤能，扩张土地，开拓疆域，在郢都建立根基，占据荆扬之地，直到南海。子孙代代相传，延续九百多年。现在将军您继承父兄的余威旧业，统御六郡，兵精粮足，战士们士气旺盛。而且，铸山为铜，煮海为盐，人心安定，士风强劲，可以说所向无敌，为什么要送质于人呢？人质一到曹操手下，我们就不得不与曹操相呼应，也就必然受制于曹氏。那时，我们所能得到的最大的利益，也不过就是一方侯印、十几个仆人、几辆车、几匹马罢了，哪能跟我们自己创建功业，称孤道寡相提并论呢？为今之计，最好是不送人质，先静观曹操的动向和变化。如果曹操能遵守道义，拯救天下，那时我们再归附也不晚；如果曹操骄纵，图谋生乱玩火必自焚，将军您只要静待天命即可，为何要送质于人呢？”
周瑜这番话，说到了孙权心里。孙权的母亲也认为该这样做，她对孙权说：“公瑾的话有道理，他比你哥哥只小1个月，我一向把他当儿子对待，你该把他当成兄长才是。”孙权便没给曹操送人质。曹操得知孙权拒绝了自己的要挟，早想南下，但是北方袁尚、袁谭等袁绍余党未平定，无暇顾及，便作罢了。公元203年（建安八年）十一月，孙权听从周瑜计策讨伐黄祖，以报父仇，破贼校尉凌操身先士卒，轻舟当先，杀入夏口，黄祖部将甘宁为其断后一箭射杀凌操。凌操子凌统，时年方十五岁，见父亲身死，奋力往夺父尸而归。孙权见风色不利，收军还东吴。同年，孙氏兄弟的舅父吴景逝世，孙翊以偏将军领丹杨太守，时年二十。当初孙权杀吴郡太守盛宪，盛宪以前的同僚孝廉妫览、戴员逃亡匿藏于山中。孙翊到了丹杨上任后，以礼罗致妫览为大都督督兵，戴员为郡丞。妫览、戴员亲近边鸿，数次被孙翊责难，于是密谋叛变。因孙权出征江夏太守黄祖，他们就找到机会实行奸计。建安九年（204年），丹杨郡诸县令长一齐会见孙翊，孙翊命妻子徐氏为他作宴卜卦，徐氏说卦相不佳有凶卦，劝孙翊不要作宴了。而孙翊认为长吏来了很久，应该尽快让他们离开，于是开始送客。平时孙翊出入时都会持刀，当时因有醉意，所以空手送客，边鸿于是从后斩杀孙翊，当时郡中所有人都很忙碌，无人去救孙翊。边鸿杀害孙翊后逃入山中，终被追捕的徐氏擒获。妫览和戴员将杀孙翊的罪责都推给边鸿，并且杀掉他，但丹阳的军士与孙权的军士都认定罪魁祸首是妫览和戴员。庐江太守孙河得知孙翊被杀后赶到宛陵，责骂妫览和戴员办事不力令孙翊被杀。妫览和戴员害怕事后被孙权处罚，于是杀孙河，派人北上迎接扬州刺史刘馥，要刘馥领兵到历阳，他们就在丹杨接应。
徐氏很聪慧，知道自己的丈夫是妫览和戴员害死的，正想找机会为夫报仇雪恨。看到妫览想占自己便宜，马上就有了计策。徐氏首先先安抚凶手：“将军厚爱小妾，岂有不从之理？只是我夫新丧，眼下正是服丧期间，妾心情抑郁，如何能侍奉将军？莫不如到了月底，让我祭奠先夫后，脱去丧服，到时再顺从将军，岂不更好？”她找到了孙翊生前的亲信虎将孙高、傅婴二人，向他们哭诉了孙翊死亡的真相。孙高和傅婴听后，非常感动且愤怒，回复徐氏：“我受到府君（孙翊）的恩遇，之所以不当即就去死，是认为死是没益处的，想要有事情计划，但没有想好，不敢告诉夫人罢了。今日之事，实在是日夜所想的啊。”答应和徐氏合作共杀叛贼为孙翊报仇。于是，徐氏策划安排将他们藏在自己的卧室里，然后妫览月底当天迫不及待急着把徐氏娶为妻，徐氏用美貌引诱他进卧室。这个时候，徐氏大喝：“二位将军还不出来杀贼，更待何时！”预先埋伏的孙高和傅婴冲出来，将妫览砍杀身亡。接着，徐氏用同样的方法，把戴员也诛杀了，并将他们的首级祭孙翊墓。孙权得知此事见徐氏已杀妫、戴二贼，乃封孙高、傅婴为牙门将，令守丹阳，取徐氏归家养老。江东人无不称徐氏之德。
孙权一征黄祖，江东山越再次叛乱，孙权派吕范平鄱阳(今江西鄱阳东北)；程普讨乐安(今江西德兴东北)；太史慈领海昏(今江西永修西北)；以黄盖、韩当、周泰、吕蒙等充任山越活动最频繁地区的县令长，悉平各地山越。以鄱阳郡彭琦、彭旦、彭虎闹得最凶，最后被陆逊消灭。