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建安二十一年（216）七月，南匈奴单于呼厨泉入朝魏国。时南匈奴久居塞内，人口繁衍，势力渐大。曹操恐其蔓延难制，乃将南单于留于邺城（今河北临漳西南），另使右贤王去卑居平阳（今山西临汾西南），监其国，又分南匈奴为左、右、前、后、中五部，使其分居于并州（今山西太原西南）诸郡，每部置帅一人，又以汉人为司马监督各部。其左部有众万余落，居祁县（今山西祁县东南）；南部三千余落，居蒲子县（今山西隰县）；北部四千余落，居新兴县（今山西忻县）；其中部六千余落，居大陵县（今山西文水东北）。
建安二十一年（216）十月，曹操发兵南征孙权，带领卞夫人、曹丕、清河公主，来到张辽昔日作战的地方，赞叹良久说：”文远真的是我的利刃啊！”。于是给张辽增兵，多留诸军徙屯居巢。曹丕之妻甄宓生病所以留在邺。次年正月，曹操军至居巢（今安徽城南）。二月，曹操向濡须（古水名，即今运漕河前身）口发动进攻。孙权筑城坚守。三月，曹操率军北还，留伏波将军夏侯惇率曹仁、张辽等二十六军镇守居巢，孙权遣使都尉徐洋向曹操求和，曹操亦使人回报，双方讲和重新结为姻亲。于是，孙权留平虏将军周泰率诸将镇守濡须口，自己引兵回还。公元216年（建安二十一年），鄱阳的贼帅尤突接受曹操所赐印绶作乱，影响甚大，陵阳、始安、泾县都与尤突相呼应。陆逊率军配合奋武将军贺齐将其讨平，斩首数千。陆逊因功被拜定威将军，屯兵利浦。通过这些战事，陆逊初步显示了出众的军事才能，很受孙权器重。孙权便将孙策的女儿嫁与陆逊，并经常找他商讨治国大策。贺齐从中选择得精兵八千人。贺齐被授予安东将军，封爵山阴侯，出任镇守长江江面上的防护，督扶州以上直到皖城的水域。公元216年（建安二十一年），崔琰因被人指称言论傲世怨谤，触怒曹操而被赐死，毛玠因而十分不快。
后来有人告发毛玠，说：“毛玠出门看见脸上刺字犯人，那人的妻子儿女被籍没为官家奴婢，就说：‘使老天不下雨的原因大概就是这个吧。’”曹操大怒，把毛玠逮捕下狱。大理寺卿钟繇奉命责问毛玠。毛玠说：“我听说萧望之自杀，是因为石显的陷害；贾谊被流放，是因为周勃、灌婴的谗言中伤；白起被赐剑自刎于杜邮，晁错被斩首于东市，伍子胥命断于吴都。这几位人士的遭遇，都是由于有人公开妒忌，或是由于有人在背后暗害。我自年少时就作县吏，积累勤勉取得官职，我的职务处在中枢机要之所，牵涉复杂的人事关系。如有人以私情请托，他再有权势我也要加以拒绝，如有人将冤屈告诉我，再细微的事件我也要审理。人的本心是想无限制地追求私利，这是法律所禁止的，谁要按照法律去禁止非法求利，有权势的人就可能陷害他。进谗言的小人就像青蝇一样一哄而起，对我进行诽谤，诽谤我的肯定不是其他人。过去王叔、陈生与伯舆在朝廷上争辩曲直，范宣子进行评断，他叫双方举出证词，这样使是非曲直各得其所。《春秋》称许此事，因此加以记载。我并没有说过那样的话，也谈不上什么时间、对象。说我说过，则必须有证据。我请求得到范宣子那样的评辨，和王叔那样的诬陷者对质。如果曲在于我，行刑的日子，我就会像得到安车驷马的赠予那样安然就死；送来让我自杀的赐剑，我将把它比作重赏的恩惠。谨以此状作为申诉如上。”当时桓阶、和洽进谏营救毛玠。毛玠于是被免刑、废黜，后来死在家中。曹操赐给棺木、祭器、钱和绢帛，授给他的儿子毛机郎中的官职。公元217年（建安二十二年），镇守陆口的鲁肃病逝，享年四十六岁。孙权亲为举办丧事，并参加了他的葬礼。诸葛亮也为他举哀。孙权始终不忘鲁肃在东吴政权创立过程中所起的重要作用。在他称帝登坛祭天时，他对公卿们说：“昔鲁子敬尝道此，可谓明于事势矣。”鲁肃遗腹子鲁淑长大后，历任昭武将军、都亭侯、武昌督、假节、夏口督，他治军严整，有才干，于274年病逝，由其子鲁睦承袭爵位并统领兵马。鲁肃死后，吕蒙代其为将，西驻陆口，原来鲁肃所部人马万余全都归吕蒙指挥。孙权任命吕蒙为汉昌太守，增食下隽、刘阳、汉昌、州陵。建安二十二年（217）四月，汉献帝诏令曹操设天子旌旗，出入依天子礼称警跸。建安二十二年（217）八月，曹操发布《举贤勿拘品行令》，命部下推举人才，凡有一技之长者，不拘品行，皆可推举。这是曹操第三次以命令的形式推行“唯才是举”的用人方针。十月，又命曹操王冕用十二旒，乘金根车，驾六马，设五时副车。公元217年（建安二十二年）九月，南征大军还，卞夫人看见甄氏脸色很好，奇怪的问她：“你跟两个孩子分别那么久，难道不想念他们，怎么脸色这么好，什么原因？”甄氏笑着回答：“曹叡他们跟随夫人，我还有什么可担心的。”
曹操有十五个老婆，二十五个儿子，其中有才能的有曹丕、曹植、曹彰、曹熊、曹冲。长子曹昂早死，幼子曹冲从小聪明仁爱，与众不同，深受曹操喜爱。由曹操的小妾环夫人所生。少年时就敏于观察，十分聪慧。曹冲出生五、六年，智力心思所达到的，就像成年人那样聪明。当时孙权曾送来一只很大的象，曹操想要知道象的重量，询问众部下，都不能拿出办法来。曹冲说：“把象放在大船上面，在水痕淹到船体上刻下记号，再称量物品装载在船上，那么比较以后就可以知道了。”曹操十分高兴，马上施行了这个办法，果然知道了大象的重量，便有“曹冲称象”典故当时军队国家事务繁多，施用刑罚又严又重。曹操的马鞍在仓库里被老鼠啃啮，管理仓库的吏役害怕一定会死，琢磨想要反绑双手去自首罪过，但仍然惧怕不能免罪。曹冲对他说：“等待三天，然后你自动去自首。”曹冲于是拿刀戳穿自己的单衣，就像老鼠咬啮的一样，假装作不乐意，脸上一副发愁的样子。曹操问他，曹冲回答说：“民间风俗认为老鼠咬了衣服，主人就会不吉利。现在单衣被咬了，所以难过。”曹操说：“那是瞎说，用不着苦恼。”不久库吏把老鼠咬马鞍的事情汇报了，曹操笑着说：“我儿子的衣服就在身边，尚且被咬，何况是挂在柱子上的马鞍呢？”一点也没责备库吏。
曹冲心地仁爱，识见通达，都像这件事情所表现的那样，本应犯罪被杀，却被曹冲暗中分辩事理而得到帮助宽宥的，前后有几十人。曹操几次对众大臣称赞曹冲，有想让曹冲继承大业的打算。可惜公元208年（建安十三年），曹冲十三岁时，曹冲得了重病，曹操亲自为他向天请求保全生命。到了曹冲死去时，曹操极为哀痛。曹丕宽解安慰曹操，曹操说：“这是我的不幸，却是你们的幸运啊。”说就流下眼泪，为曹冲聘了甄氏已经死去的女儿与他合葬，追赠给他骑都尉的官印绶带，命宛侯曹据的儿子曹琮做曹冲的后代。曹彰有勇无谋，不爱读书。这个人是不读书的，为此曹操教导过他，说我们曹家的子弟都是要读书的，你现在身为将帅，一点书都不读怎么行呢？然后开一个书单，说你读什么读什么读什么。曹彰说，诺。出来以后跟他的朋友说：“哎呀，父亲都说什么啊？男子汉大丈夫，就应该像卫青、霍去病那样，厮杀在疆场，建功立业，而不是读书做博士（官职）的。曹操刚建好铜雀台时也问过几个儿子的志向，但曹彰表示好为将曹操说，那你当一个将军又怎么样呢？曹彰说，：“当将军怎么样，披坚执锐，临危不惧，身先士卒，赏罚分明。”曹操大笑，让他为储的念头也就一笑了之了。
曹丕和曹植都是有才之人广泛阅读古今经传、诸子百家之书。曹丕六岁学会射箭，八岁学会骑马，十岁经历了宛城之变，建安十六年（公元211年），为五官中郎将、副丞相，可见他的才华。建安十八年（公元213年），曹操带着曹丕等人，回到亳州老家上拜坟墓。事毕，曹丕等乘马游观。经过东园，循着涡河，穿过高林，驻马书鞭，写下《临涡赋》，也与曹操、清河公主一起讨伐过孙权，观看了张辽昔日作战的地方。卞夫人第三子的曹植性情坦率自然，不讲究庄重的仪容，车马服饰，不追求华艳、富丽，这自然很合曹操的口味。渐渐地，曹操开始把爱心转移到曹植身上。建安十一年（206年）八月，15岁的曹植第一次随父东征海贼管承到达淳于（今安丘东北）。建安十二年（207年）一月回师邺城，他在《求自试表》中所说“东临沧海”即指此事。九月，16岁的曹植随父北征柳城（今辽宁朝阳），他在《求自试表》中说“北出玄塞”即指此行，《白马篇》就是曹植对此期间随父征战的写照。建安十三年（208年）七月，17岁的曹植随父南征刘表至新野，后又随父与孙权战于赤壁。建安十六年（211年）秋，刚行冠礼的曹植暂时告别了在邺城宴饮游乐、吟诗作赋的优游生活，慨然请缨，随父西征。一路上跋山涉水，晓行夜宿。当西征大军辗转到帝都洛阳时，曹植被眼前的一幕惊呆了：饱受战火的洗劫，洛阳城往日的繁华消逝得无影无踪，到处都是残垣断壁，荆棘丛生，昔日气势雄浑的皇宫已成一片废墟，湮没在杂草间，片片黄叶满城乱舞。满腔热血的曹植怀着一颗立功垂名的心，随西征军离开洛阳，继续向西进发。经过一年多的兼并战争，西部最终结束了一盘散沙的混乱局面，迎来了它的稳定与安宁。凯旋而归的曹植不久即被封为临淄侯。在邺城时期，有一件对曹植来说是至关重要、并影响到他一生的事，这就是世子之争。建安十九年（214年），曹植改封临淄侯。这一年，曹操东征孙权，令曹植留守邺城，告诫他：“当年我担任顿邱令的时候二十三岁，回想起那时候的所作所为，至今都不曾后悔。如今你也是二十三岁，怎能不发奋图强呢！”然而，曹植文人气、才子气太浓，常常任性而行，不注意修饰约束自己，饮起酒来毫无节制，渐渐让曹操有点失望。
曹丕和曹植都喜爱文人是受曹操的影响，曹操自身爱作诗作文章，形成建安风骨的文学之风，建安七子孔融、陈琳、王粲、徐干、阮瑀、应玚、刘桢对于诗、赋、散文的发展，都曾作出过贡献。曹植才气比曹丕大，南朝文学家谢灵运也评价曹植“才高八斗”所以曹植身边都是些才气横溢的人物，如杨修、丁仪兄弟、邯单淳。而曹丕身边有吴质等人，但是只能是些另有所图的文人，曹操立嗣问题不明朗时，曹丕、曹植以及他们身边的文士还能相得以处；当曹操立嗣问题突出来后，双方就各自施展方略尖锐对立起来。曹丕也意识到现在处于非常时期，他问过贾诩。贾诩应道：“希望将军修养品德，勤于学习，日夜孜孜不倦，不违背作儿子的道义，这就够了。”曹操也私下问过贾诩：“在曹丕和曹植之间我该选哪一个好呢？”贾诩闭口不答，曹操问：“君为何闭口不答。”贾诩笑道：“我在想袁绍和刘表啊。”曹操听后也大笑起来，也渐渐有了自己的想法和决心。曹丕请吴质商议对策又碍于曹操厌恶结党营私之风，恐有人知觉告密，乃用大簏藏吴质于中，只说是绢匹在内，载入府中。这计策被杨修识破，向曹操告密，曹操令人于曹丕府门伺察之。曹丕慌告吴质，吴质说：“无忧也：明日用大簏装绢再入以惑之。”曹丕如其言，以大簏载绢入。使者搜看簏中，果绢也，回报曹操。曹操因疑杨修谮害曹丕，愈恶之。操欲试曹丕、曹植之才干。一日，令各出邺城门；却密使人分付门吏，令勿放出。曹丕先至，门吏阻之，曹丕只得退回。曹植闻之，问于杨修。杨修说：“君奉王命而出，如有阻当者，竟斩之可也。”曹植然其言。及至门，门吏阻住。曹植叱说：“吾奉王命，谁敢阻当！”立斩之。于是曹操以曹植为能，但也知道曹植的残忍一面。后有人告曹操说：“此乃杨修之所教也。”曹操大怒，因此亦不喜曹植。杨修又尝为曹植作答教十余条，但操有问，曹植即依条答之。曹操每以军国之事问植，曹植对答如流。曹操心中甚疑。后曹丕暗买曹植左右，偷答教来告曹操。曹操见了大怒说：“匹夫安敢欺我耶！”此时已有杀杨修之心。
有一次曹操远征，大家都到城外去送行，这个曹植就出来念文章了，估计头一天晚上已经写了一篇非常漂亮的、歌功颂德的、同时也表达依依不舍的、文采华丽的这篇文章，朗诵。这一朗诵，果然文章写的漂亮，大家觉得不错，文章写得好，曹操自己也很得意。结果曹植心里也舒服，曹操心里也舒服，就曹丕不舒服，不知道怎么办。这时候吴质就在耳边上说：“王当行，流涕可也。”哭就可以了。父王不是要远征了吗，远征不是有风险吗，你不是舍不得吗？哭嘛。曹丕马上明白，啪，倒在地上，抱头就痛哭，痛哭流涕，哭得感天动地，哭得曹操也流下眼泪，所有人都流下眼泪，陪着一起哭，大哭一场。哭完了以后，曹植写的漂亮文章全忘了。于是，散了以后大家都议论说，哎呀，看来还是五官中郎将的孝心可嘉啊！他是真有孝心啊，他真是孝子啊。那一个人呢，就未免有点作秀啦，未免有点炫耀自己啦，大家也想不清楚到底他是舍不得父亲呢，还是趁机来卖弄一下自己学问啊，搞不清楚了都。
吴质并非不沾文学的边缘。及河北平定，大将军（曹丕）为世子，吴质与刘桢升在坐席。桢坐谴之际，质为朝歌长，后迁元城令。”四年后，吴质回京述职，曹丕盛张宴席，款待久违的吴质，为之曹植曾写作《与吴季重书》，微言大义，期冀吴质能“为我张目”；当然其中也有镇压吴质依仗曹丕的支撑所张扬的骄奢气焰。吴质即作《答东阿王书》，申明“至乃历玄阙，排金门，升玉堂，伏虚槛于前殿，临曲池而行觞”，只不过是“恃平原养士之懿”，实“愧*遂耀颖之才”，露出仗人以假威的心迹。至于“张目”一事，吴质则借“儒墨不同，固以文矣”，把曹植搪塞过去。这篇答书，词繁藻丽，典奥实密，假之以“愧*遂耀颖之才”相贯串，前后严密布成一体，亦可以说颇得建安文学“以气为主写文章”的风气。
建安二十二年（217年），他在曹操外出期间，借着酒兴私自坐着王室的车马，擅开王宫大门司马门，在只有帝王举行典礼才能行走的禁道上纵情驰骋，一直游乐到金门，他早把曹操的法令忘到九霄云外去了。曹操大怒，处死了掌管王室车马的公车令。从此加重对诸侯的法规禁令，曹植也因此事而日渐失去曹操的信任和宠爱。十月，曹丕运用各种计谋，在司马懿、吴质等大臣帮助下，在继承权的争夺中终于战胜了弟弟曹植，被曹操立为魏王世子。从此，曹植告别了昂扬奋发的人生阶段，陷入难以自拔的苦闷和浓浓的悲愁中。杨修在夺嫡之争失败中有些失意曾经有意疏远曹植，但是因为曹植毕竟是曹操的儿子，所以不敢过于明显，还是保持了一定的来往密度。从这点也可以看出杨修是比较缺乏政治上的应变能力的。曹丕高兴地抱住谋士辛毗的脖子说：辛先生知道我的高兴吗？”身为汉议郎、侍中身份兼任魏王侍中辛毗不禁对曹丕的举动感到愕然，对于立嗣的问题上他与其他大臣一样坚持以国立嫡长的礼法，坚决支持册立曹丕。辛毗把这个事讲给女儿辛宪英听，辛宪英叹了一口气说：唉，太子怎么能够这样呢！什么叫做太子？太子就是接替君王治理国家的人。接替君王意味着什么？意味着君王去世啊，所以接替君王你要感到悲痛。治理国家意味着什么？意味着你要担很重的担子，所以你应该感到畏惧。一个人被立为太子以后，他的表现应该是悲痛和畏惧，而我们现在魏国的太子竟然是这样地欣喜若狂，我看魏国的国运长不了。”也在这一年，曹丕编制了《典论》。
也就在这时，建安七子徐干撰《中论》，王粲作《登楼赋》都表现了自己的才华，表达了自己对这个世间的看法（大家有兴趣可以去找着看看）
也在这时候，发生了瘟疫之乱，曹丕和曹操都意识到事情的严重性。